桑枝里走出中国原创新药!张伯礼研发不能停

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桑枝里走出中国原创新药!张伯礼:研发不能停

9月19日,由中国医学科学院药物研究所(下简称“药物所”)承担的“重大新药创制”国家科技重大专项发布新药研发成果——在桑枝中提取分离得到的一组多羟基生物碱,即桑枝生物碱,该药已获批上市,是国内首个植物有效组分降血糖原创天然药物。

丰富的产品是“傲娇”的资本,与此同时,极端复杂的产品体系也是一把“双刃剑”。一方面能够为客户提供全方位、多样化的服务,但一方面也使得客户在选择3M产品时常常无从下手。特别是在原本就品类繁多、规格参数复杂的工业品领域,如何梳理3M产品的呈现逻辑、展示方法,让企业客户一目了然,成为3M在建设线上旗舰店时最大的难题。

毋庸置疑,中医药传承下来的丰富实践是一个独特的思想体系,是值得用新的技术去挖掘的“宝库”,可能输出更多的中国创新药。然而,用以往的传统模式,难以回答化学基础,生物学原理、疗效机理等新药评价“金标准”中的关键问题。

为了鼓励青年学生从事科学研究,2006年,他和时任兰州大学资源环境学院院长的王乃昂教授将自己的教学成果奖奖金全部捐出,设立了“求真奖学金”,此后又多次追加。之所以命名为“求真”,是为了教育引导学生追求真理、为真理而奋斗,避免学术腐化。

守正创新,让中国药走进“原创”

作为核心防疫物资——KN95口罩的生产商,3M凭借过硬的口罩品质被广大国人所熟知。事实上,3M并不仅仅是一家口罩公司。作为一家历史悠久的多元化跨国企业,100多年以来,3M开发了六万多种产品。凭借其核心的51个技术平台,3M平均每年推出数百种新产品。

“接下来还有更多的深入的工作要做,中药强调君臣佐使、强调标本兼治,这里面蕴含着更复杂的机理,诠释阴阳平衡的智慧。如果其中的多个化合物和原理我们都能弄清楚——在体内代谢成什么,各到哪个靶点去了,激发或抑制了什么通路,那中药治疗的探索就又提升到了更高的高度。”蒋建东说。

“化学合成药和生物药的研发,是在西方的理论框架内形成的,中国的创新之路在哪里呢?”中国医学科学院药物研究所所长蒋建东告诉科技日报记者,围绕这个问题,药物所专家曾经做过深刻的讨论。

项目总负责人刘玉玲介绍,桑枝总生物碱中包括多个有效小分子,但在药材中含量极低且为水溶性成分。团队经过大量的试验和摸索,最终突破了微量水溶性生物碱分离纯化的高技术壁垒,使生物碱含量从药材的不足0.1%提高到50%以上。此外,还鉴定了活性成分的化学结构,实现了复杂体系的准确质量控制,做到知其然知其所以然。

李吉均(左一)与同事在祁连山考察。

“我们一直在寻找中国创新药的突破口,这些原创工作应该由科研院所担负起来。”蒋建东说,守正创新,意味着传承和新的探索,用先进技术寻找适合现代社会的创新药。

直到今年,这位耄耋老人仍在从事科研和教育工作。疫情期间,他曾通过兰州大学官方微信勉励学子:“人生起伏多端、变化莫测。为学先求立志,不管风吹浪打,勇往直前……正如马克思所说:在科学上没有平坦的大道,只有不畏劳苦沿着陡峭山路攀登的人,才有希望达到光辉的顶点。”

而此次启动的3M京东工业品旗舰店,是3M迄今为止工业品属性最强,工业品商品数量最多的线上旗舰店。这源于在与京东工业品团队沟通的过程中,京东充分发挥了二十年的电商运营管理经验以及对于企业客户的深刻理解,帮助3M结合企业客户的应用场景重新梳理了一套商品展示逻辑,可大幅提高企业客户采购时的选品效率,使得上线更大量的3M工业品成为可能。从因为新冠疫情而逐渐变成了必需品的3M口罩、防护服、防护眼镜等个人防护用品,到绝缘胶带、工业胶带及胶粘剂,再到工业磨具磨料……京东工业品3M旗舰店的产品囊括了从个人安全防护到生产制造的方方面面,可满足企业各类型需求。

除了在科研领域取得杰出成就,曾任兰大地理科学系主任的李吉均同样在学科建设和人才培养方面做出了不凡贡献。他指导的学生中,有多人成长为我国地理学研究领域的骨干学者,仅中科院院士就有3位(秦大河、姚檀栋、陈发虎),“一门四院士”传为佳话。不过,李吉均却未居功。他曾公开表示:“是他们自己很努力。我只是发现了他们,并把他们引进了正道。”

“总生物碱中包括多个有效化合物,相较于单个化合物药物来说,其多组分化学群构成了药物复杂体系,与人体作用的机理也复杂得多。”蒋建东解释,对于糖尿病这一由多因素影响的复杂疾病来说,总生物碱也许能有多管齐下的效果。

3M安全与工业产品事业部大中华区工业渠道总监杨彤表示,选择与京东工业品合作,看中的是京东在工业品数字化领域所拥有的技术、资源和经验优势,能够为3M的渠道数字化转型提供有力支持。未来双方还将不断深化合作,合力打造全链路一体化的智能采购整体解决方案,以符合工业互联网发展需求的方式更好地服务企业客户。

由北京协和医院牵头,31家临床机构参与的随机双盲上千例大样本临床研究表明,桑枝总生物碱单独使用,可实现中高强度的降糖化血红蛋白和降血糖效果,并兼具调节脂质代谢、控制体重,副作用小的特点。

创新药物的研发到上市,是一个从挖掘、发现、有效成分确定、提取、验证、生物学原理、到利用现代的双盲、随机方法进行了严格的临床试验,再到产学研用的一个很长的链条,我们也是在新药重大专项的支持下不断摸索,基本形成了有效的新范式。

他生前曾对人说起,之所以向往祖国西部,最初是因为高中时听闻“矿产是工业的粮食”,想去祁连山为祖国探矿。1958年,26岁的李吉均终于作为中科院高山冰雪利用研究队的首批队员踏足祁连山,在施雅风院士的领导下,他骑着老马涉险找水、找冰川,就这样开始了艰苦的冰川学研究。在他看来,野外实地考察取得的第一手资料是地学工作的重要基础,因此他多次参与冰川考察,足迹遍布天山、祁连山、青藏高原相关地带,积累了大量有价值的数据。

3M安全与工业产品事业部大中华区工业渠道总监杨彤表示,此前3M已经在数字化转型方面进行了部分尝试,然而受制于商品管理的难题,上架商品种类数量都相对有限。

古代描述“消渴症”时提到小便发甜,正是现代说的糖尿病。《本草纲目》中记载了桑叶、桑白皮可止消渴。1993年,药物所老一辈药理学家谢明智研究员带领团队对中医古籍收载的百余种常用治疗糖尿病中药材进行筛选,首次发现桑枝具有很强的糖苷酶抑制活性。

1999年,“桑枝生物碱有效部位”正式立项,由刘玉玲研究员和申竹芳研究员领衔。依托药物所天然药物化学、药理学、仪器分析、药物制剂等齐全的研发链条与先进设备支撑,多学科团队协作联合攻关,希望找到从桑枝中提取降血糖有效组分的方法,实现产品化和产业化发展。

21年磨一剑,有效组分群“多管齐下”

“桑枝总生物碱作为新药获批上市,是重大新药创制专项的标志性成果,但上市不是终点,研发不能停下来。”“人民英雄”国家荣誉称号获得者、“重大新药创制”国家科技重大专项副总师张伯礼院士在会上表示,上市后仍需进一步开展研究发现新药的特点,药品的“再评价”不仅是面向人民生命健康交上的数据答卷,而且是企业挖掘产品特点、卖点、打开新药市场的关键。

此外,对于如何研究古方、中药,特别是用现代的化学和生物学方法去研究,学界各抒己见。

从仿制药到仿创药再到创新药,中国药物研究正逐步走向自主创新。在中药创新药研发方面我国走出了一条与国际和市场接轨的路,桑枝生物总碱的发现和获批上市是其中的典型代表。

他创立并发展了关于青藏高原隆升的系统理论,其论文《青藏高原隆升的影响》曾获国家自然科学奖一等奖;提出了“青藏运动”“昆黄运动”“季风三角”等科学概念,主编出版了《西藏冰川》《横断山冰川》等专著。然而,他也一度积劳成疾,忍受高原反应的折磨。1991年,李吉均当选为中国科学院院士。

“目前,重大专项支持的中药创新药有了多个标志性成果。”张伯礼透露,包括3月17日获批上市的桑枝总生物碱在内,还有阿克拉定(从淫羊藿提取物中获得)、医用草碱等都逐步走出中药现代化的新模式。

2003年,李吉均在甘肃从事野外工作。